NHDC'nin Toksikolojik Değerlendirme Sistemi
Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi'nin (EFSA) Değerlendirme Sonuçları
Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA), Neohesperidin Dihidrokalkon tozunun güvenliğini değerlendirmek için en yetkili kuruluşlardan biridir. EFSA Gıda Katkı Maddeleri ve Tatlandırıcılar Paneli (FAF Paneli) ve Yem Katkı Maddeleri ve Ürünleri Paneli (FEEDAP Paneli), NHDC'nin sırasıyla bir gıda katkı maddesi ve yem katkı maddesi olarak sistematik değerlendirmelerini gerçekleştirdi.
• Gıda Katkı Maddesi Olarak Kullanımı (E 959)
2022'de EFSA FAF Paneli, NHDC'nin tatlandırıcı (E 959) olarak yeniden değerlendirmesini tamamladı. Değerlendirme, 13- haftalık bir sıçan toksisitesi çalışmasına dayanıyordu (Lina ve diğerleri, 1990). En yüksek doz grubunda (4000 mg/kg vücut ağırlığı/gün) toksikolojik açıdan anlamlı hiçbir olumsuz etki gözlenmedi. Bu bulgulara dayanarak, FAF Paneli kabul edilebilir günlük alım miktarını (ADI) 20 mg/kg Neohesperidin Dihidrokalkon tozu vücut ağırlığı/gün olarak belirlemiştir. Bu değer referans noktası olarak 4000 mg/kg canlı ağırlık/gün kullanılarak hesaplandı. Subkronikten kronike etkiler için 100-kat türler arası ve tür içi belirsizlik faktörü ve 2 kat ekstrapolasyon faktörü uygulandı.
Gıda Katkı Maddeleri Ortak FAO/WHO Uzman Komitesi (JECFA) aynı çalışmayı 2012'de değerlendirdi. Orta-doz grubunda 760 mg/kg Neohesperidin Dihidrokalkon tozu vücut ağırlığı/gün düzeyinde hiçbir-yan etki-gözlemlenmeyen{-düzey (NOAEL) tespit etti. İki değerlendirme arasındaki fark esas olarak yüksek-doz grubunda gözlemlenen değişikliklerin toksikolojik ilişkisinin farklı yorumlanmasından kaynaklandı. Bu değişiklikler arasında vücut ağırlığının azalması, plazma alkalin fosfataz seviyelerinin yükselmesi ve bilirubin konsantrasyonlarının artması yer alıyordu.
• Yem Katkı Maddesi olarak kullanın
Neohesperidin Dihidrokalkon tozu, Avrupa Birliği'nde aroma kategorisi altında duyusal yem katkı maddesi olarak yetkilendirilmiştir. Domuz yavruları, bitirme domuzları, buzağılar, koyun, balık ve köpek yemlerinde kullanımı onaylanmıştır.
2025 yılında EFSA FEEDAP Paneli, NHDC'nin güncellenmiş bir yetkilendirme değerlendirmesini tamamladı. Panel, Neohesperidin Dihidrokalkon NHDC'nin hedef hayvan türleri, tüketiciler ve çevre için güvenli kaldığı sonucuna vardı. NHDC'nin ayrıca cildi-tahriş etmediği ve cildi hassaslaştırdığı da tespit edildi. İzin verilen maksimum konsantrasyon tam yemde 35 mg/kg'dır.
Genotoksisite Değerlendirmesi
Genotoksisite, gıda katkı maddesi güvenliği değerlendirmelerinde önemli bir göstergedir. EFSA, FGE.420 değerlendirmesinde Neohesperidin Dihidrokalkon tozu ve yapısal analoglarının genotoksisite endişelerini artırmadığı sonucuna vardı. Bu sonuç, NHDC ve ilgili flavonoidler için mutajenite verilerinin kapsamlı bir incelemesine dayanıyordu.
JECFA da benzer bir sonuca ulaştı. NHDC'nin birçok in vitro ve in vivo genotoksisite çalışmasında olumsuz sonuçlar gösterdiğini bildirdi.
Metabolizma ve Boşaltım
Neohesperidin Dihidrokalkon tozunun metabolik yolu açıkça tanımlanmıştır. EFSA değerlendirme raporlarına göre NHDC, memelilerde hızla metabolize edilir ve atılır. Dokularda birikmez.
Balıklar da dahil olmak üzere suda yaşayan hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar benzer metabolik modeller göstermiştir. NHDC, memelilerde gözlemlenenlere benzer yollar izler ve yenilebilir dokularda birikmez. Bu nedenle yem katkı maddesi olarak kullanımının tüketici maruziyetini önemli ölçüde artırması beklenmemektedir.
Neohesperidin Dihidrokalkon NHDC'nin aglikon formu olan Hesperetin dihidrokalkon, in vivo olarak benzer bir metabolik kaderi izler. Sadece zararsız ürünlere metabolize edilir.
En son güvenlik araştırma ilerlemesi
Sitotoksisite Çalışması
Food Bioscience'da Mart 2026'da yayınlanan bir çalışma, NHDC'lerin hücresel güvenliğini in vitro olarak sistematik olarak değerlendirdi. Çalışmada, NHDC'lerin sitotoksik etkilerini değerlendirmek için model olarak insan hepatoselüler karsinom hücre dizisi Hep3B ve insan göbek damarı endotel hücreleri (HUVEC'ler) kullanıldı. Temel bulgular şunları içeriyordu:
• Sağlıklı hücreler üzerindeki etkiler:
HUVEC modelinde Neohesperidin Dihidrokalkon tozu yalnızca hafif sitotoksisiteye neden olmuştur. Apoptozun tipik belirtileri gözlenmedi. Bu belirtiler arasında mitokondriyal membran potansiyelinin kaybı ve nükleer morfolojideki değişiklikler yer alır. Sonuçlar, NHDC'lerin test edilen konsantrasyon aralığında normal insan hücrelerine karşı düşük toksisiteye sahip olduğunu göstermektedir.
• Kanser hücreleri üzerindeki etkiler:
Neohesperidin Dihidrokalkon NHDC, Hep3B hepatoselüler karsinom hücrelerine karşı anlamlı antikanser aktivitesi göstermedi. Test edilen en yüksek konsantrasyonda (300 ug/mL), inhibisyon oranı yalnızca %25,47 idi. Bu %50 inhibisyon (IC50) eşiğine ulaşmadı. Çalışma, NHDC'lerin önemli bir antikanser aktivitesine sahip olmadığı ancak sağlıklı hücrelere karşı düşük toksisite gösterdiği sonucuna varmıştır. Yazarlar, "NHDC'nin güçlü antikanser aktivitesi olmayan güvenli bir bileşik gibi göründüğünü" belirtti.
• Hücre göçünün düzenlenmesi:
Çalışmalar Neohesperidin Dihidrokalkon tozunun HUVEC hücrelerinin göç kabiliyetini önemli ölçüde azalttığını buldu. Bu, biyolojik aktivitelerinin, hücre hareketiyle ilgili-apoptotik olmayan yolları içerebileceğini düşündürmektedir. Bu bulgunun toksikolojik önemi belirsizliğini koruyor. Ancak bu etki olumsuz olarak sınıflandırılmamıştır.
Tiroid Hormon Düzeylerindeki Değişikliklerin Tartışılması
NHDC'nin bir aglikonu olan hesperidin dihidrokalkon ile ilgili 90 günlük bir toksisite çalışmasında, test edilen tüm doz gruplarında (100-1000 mg/kg canlı ağırlık/gün) tiroid hormonu düzeylerinde değişiklikler gözlemlendi. EFSA FAF Paneli bu bulguları dikkatle değerlendirdi. Panel, hormonal değişikliklere hipotiroidizm belirtilerinin eşlik etmediği sonucuna vardı. Herhangi bir histopatolojik değişiklik veya klinik semptom gözlenmedi. Bu nedenle bu hormonal etkiler olumsuz olarak değerlendirilmedi. Bu sonuç, Neohesperidin Dihidrokalkon tozu ve ilgili bileşiklerin endokrin güvenliğini anlamak için önemlidir.
Embriyonik Gelişimsel Toksisite
Doğum öncesi gelişimsel toksisite çalışmalarında anneye veya fetusa yönelik toksisite gözlenmemiştir. Bu bulgular Neohesperidin Dihidrokalkon tozunun hamilelikte maruz kalma koşulları altında fetal gelişim açısından tespit edilebilir bir risk oluşturmadığını göstermektedir. Bu, NHDC'nin genel popülasyondaki genel güvenlik profilini desteklemektedir.
Maruz kalma değerlendirmesi ve güvenlik sınırı
Gıda Kullanımına İlişkin Maruziyet Değerlendirmesi
EFSA, Neohesperidin Dihidrokalkon tozu ve ilgili maddelere diyetle maruz kalmayı tahmin etmek için FGE.420 değerlendirmesinde Ek Porsiyon Maruz Kalma Tekniği (APET) ve Tek Porsiyon Maruz Kalma Tekniği'ni (SPET) kullandı. 1000 mg/kg vücut ağırlığı/gün referans noktasına göre, hem yetişkinler hem de çocuklar için maruz kalma sınırı (MOE) kabul edilebilir bir aralıktaydı. Bu durum, gerçek kullanım koşulları altında maruz kalma düzeyinin zararlı dozun çok altında olduğunu göstermektedir.
JECFA, hesperidin dihidrokalkon için MOE'yi 15.000 olarak hesapladı. Bu hesaplama, yapısal olarak ilişkili NHDC maddesi için 750 mg/kg vücut ağırlığı/günlük NOAEL'e ve SPET kullanılarak 3000 ug/günlük tahmini diyet maruziyetine dayanmaktadır. Bu değer genel kabul görmüş güvenlik eşiği olan 100'den çok daha yüksektir.
Yem Kullanımı için Maruziyet Değerlendirmesi
Yem uygulamaları için EFSA FEEDAP Paneli, NHDC'nin hayvan yemlerinde izinli kullanımının tüketiciler için ilave önemli bir maruziyete yol açmadığını doğruladı. Bu sonuç iki faktöre dayanmaktadır. İlk olarak Neohesperidin Dihidrokalkon tozu hayvanlar tarafından hızla atılır. İkincisi, NHDC suda yaşayan hayvanların yenilebilir dokularında birikmez.
Çözüm:
Neohesperidin Dihidrokalkon tozu, onlarca yıllık toksikolojik araştırma ve düzenleyici değerlendirmeden geçmiş bir tatlandırıcı ve lezzet değiştiricidir. Neohesperidin Dihidrokalkon NHDC'nin genotoksisiteye, mutajeniteye veya kanserojenliğe neden olduğuna dair hiçbir kanıt yoktur. Cildi-tahriş etmez ve sağlıklı hücrelerde son derece düşük toksisite gösterir. EFSA, yem uygulamaları için kabul edilebilir günlük alım miktarını (ADI) 20 mg/kg vücut ağırlığı/gün ve izin verilen maksimum konsantrasyonu 35 mg/kg olarak belirlemiştir. 2026'da yayınlanan son çalışmalar, olumlu güvenlik profilini daha da desteklemektedir.
NHDC'nin birçok ülke ve bölgede gıda, yem ve farmasötik uygulamalarda kullanılması onaylanmıştır. Çin Ulusal Sağlık Komisyonu'nun 2025 yılı uygulamalarına ilişkin yayınladığı bilgiler, NHDC'ye yönelik düzenleme sürecinin istikrarlı bir şekilde ilerlediğini gösteriyor.
Guanjie Biotech profesyonel bir Neohesperidin Dihidrokalkon tedarikçisidir. Şirket, sıkı kalite kontrol sistemleri ve uluslararası uyumluluk standartları aracılığıyla küresel müşterilere uyumlu NHDC ürünleri sunmaktadır. Onaylanmış kullanım koşulları altında, Neohesperidin Dihidrokalkon tozunun iyi kurulmuş bir güvenlik profili vardır- ve formülasyon geliştirme için uyumlu bir içerik maddesi seçeneği olarak kabul edilebilir.
Referanslar:
[1] EFSA FEEDAP Paneli (2011). Domuz yavruları, besi domuzları, buzağılar, koyunlar, balıklar ve köpekler için yem katkı maddesi olarak neohesperidin dihidrokalkon'un güvenliği ve etkinliği üzerine Bilimsel Görüş.
[2] EFSA FEEDAP Paneli (2014). Balıklarda neohesperidin dihidrokalkon'un güvenliğine ilişkin bildirim.
[3] EFSA FAF Paneli (2022). Neohesperidin dihidrokalkon'un (E 959) bir gıda katkı maddesi olarak-yeniden değerlendirilmesi.
[4] EFSA FEEDAP Paneli (2025). Domuz yavruları, besi domuzları, buzağılar, koyunlar, balıklar ve köpekler için yem katkı maddesi neohesperidin dihidrokalkon (2b959)'un izninin yenilenmesi için değerlendirilmesi. EFSA Dergisi, 23(10): e9681.
[5] EFSA FAF Paneli (2024). Aroma verici grup değerlendirmesi 420 (FGE.420): Hesperetin dihidrokalkon. EFSA Dergisi, 22(12): e9091.
[6] Neohesperidin dihidrokalkon, Hep3B hücreleri üzerinde önemli bir antikanser etkisi göstermez ancak HUVEC hücreleri ve Artemia salinadaki düşük toksisite nedeniyle olumlu bir güvenlik profili gösterir. Gıda Biyobilimi, 2026, 108736.
[7] Wei Jing, Song Ruolan, Chen Xiang ve diğerleri. Neometilhesperidin dihidrokalkon ve onun sentetik öncüllerinin farmakolojik etkilerine ilişkin araştırma ilerlemesi [J]. Gıda Endüstrisi Teknolojisi, 2022, 43(23): 436-449.
[8]JECFA (2012, 2021, 2022). Tatlandırıcı maddeler için özellikler.
[9] Ulusal Sağlık Komisyonu Hükümet Hizmet Platformu. Yeni Gıda Katkı Çeşitlerinin Kabulüne İlişkin Duyuru (26 Kasım 2025; 12 Aralık 2025).
