Kurkumin Suda Nasıl Çözünür Hale Getirilir?

Doğal kurkuminZerdeçalın rizomlarından elde edilen birincil kurkuminoid bileşiğidir ve onlarca yıldır bilimsel araştırmaların odak noktası olmuştur. Besin takviyeleri, farmasötikler ve fonksiyonel gıdalar alanlarında muazzam uygulama potansiyeline sahiptir. Bununla birlikte, derin ve kalıcı bir zorluk, pratik uygulamasını ciddi şekilde sınırlamaktadır: sudaki çözünürlüğü son derece zayıftır. Bu doğal hidrofobiklik, anormal derecede düşük oral biyoyararlanımının temel nedenidir. Bu, in vitro olarak gösterilen etkinliği ile insan klinik deneylerinde gözlemlenen çoğu zaman hayal kırıklığı yaratan sonuçlar arasında kritik bir engel oluşturur. Peki kurkumini suda-çözünür hale nasıl getirebiliriz?

Kurkumin Neden Suda Bu Kadar Az Çözünür?

Hidrofobik Doğa / Düzlemsel Konjuge Yapı

Kurkumin moleküler kalbinde lipofilik (yağ-seven) ve hidrofobik (sudan-korkan) bir moleküldür. Yapısı, -diketon grupları içeren yedi-karbon bağlayıcıyla birbirine bağlanan iki aromatik, fenolik halkadan oluşur. Bu yapı büyük, düzlemsel ve oldukça konjuge bir sistem oluşturur. Sulu çözeltilerde su molekülleri dinamik bir hidrojen bağları ağı oluşturur. Kurkumin gibi hidrofobik bir molekülün eklenmesi bu ağı bozar. Bu termodinamik açıdan olumsuz bozulmayı en aza indirmek için, su molekülleri doğal kurkumini dışarıda bırakma eğiliminde olup molekülleri sulu çözücü yerine birbirleriyle birleşmeye zorlar. Bu, çözeltinin çökelmesinin ardındaki birincil itici güçtür. Polar olmayan kurkumin molekülünü barındırmak için suyun güçlü hidrojen bağlarını kırmak için gereken enerji çok yüksektir, bu da kendiliğinden çözünmeyi olanaksız bir süreç haline getirir.

Totomerizm ve Kararsızlık

Kurkumin keto-enol tautomerizmi sergiler. Organik çözücülerde ve katı hallerde daha stabil olan enol formu baskındır. Ancak sulu ortamlarda denge keto formuna doğru kayabilir. Keto formundaki -diketon kısmı, özellikle nötr ila bazik pH seviyelerinde, hidrolitik bozunmaya karşı oldukça hassastır. Bu kararsızlık, az miktarda doğal kurkuminin anlık olarak çözünmesi durumunda bile, hızlı bir şekilde ana bileşiğin tam biyolojik profiline sahip olmayan feruloilmetan ve ferulik asit gibi geçici ürünlere bozunacağı anlamına gelir. Ayrıca kurkumin ışığa maruz kaldığında fotodegradasyona karşı hassastır ve bu da kullanımı ve formülasyonuna başka bir karmaşıklık katmanı ekler.

Toplama / Küme Oluşumu

Moleküler dinamik simülasyonları ve spektroskopik çalışmalar, kurkuminin suda yalnızca kristalimsi bir katı olarak çökelmediğini ortaya çıkarmıştır. Bunun yerine çözünebilir agregatlar veya kümeler oluşturur. Birkaç mikromolar kadar düşük konsantrasyonlarda, kurkumin molekülleri aromatik halkalarının π-π istiflenmesi ve hidrofobik etkileşimler yoluyla kendi kendine-birleşir. Bu kümeler, dimerlerden ve trimerlerden daha büyük nano-birleşimlere kadar değişebilir. Bu toplanma olgusu, bireysel kurkumin monomerlerinin görünür çözünürlüğünü daha da azaltır ve potansiyel olarak biyolojik aktivitesini değiştirebilir. Toplanmış form, monomoleküler forma kıyasla farklı kimyasal reaktiviteye ve hücresel alım mekanizmalarına sahip olabilir ve bu genellikle onun zararına olur.

Hızlı Metabolizma / Düşük Biyoyararlanım

Çözünmezliğin doğrudan bir nedeni olmasa da kurkuminin farmakokinetik kaderi bunun doğrudan bir sonucudur. Oral alımdan sonra dağılan kurkuminin küçük bir kısmı, glukuronidasyon ve sülfatlama yoluyla konjugasyon yoluyla karaciğerde hızlı ve kapsamlı bir metabolizmaya (faz II metabolizma) maruz kalır. Hepatik metabolizmadan kaçan herhangi bir kurkumin bağırsakta azalmaya ve daha fazla parçalanmaya maruz kalır. Sonuç, sistemik dolaşıma ve hedef dokulara yalnızca eser miktarda serbest, aktif kurkuminin ulaşmasıdır. İnsan çalışmaları, çok yüksek dozların (örn. günde 8-12 gram) uygulanmasından sonra bile sürekli olarak aşırı derecede düşük plazma seviyeleri göstermiştir. Bu zayıf biyoyararlanım, doğal kurkuminin umut verici in vitro aktivitelerini, etkili formülasyon stratejileri olmadan in vivo olarak büyük ölçüde ilgisiz hale getirmektedir. Bu nedenle başarılı bir "suda-çözünür kurkumin" formülasyonu yalnızca berrak sarı bir çözelti oluşturmakla ilgili değildir. Çok yönlü bir hedefe ulaşmalıdır: (a) fiziksel veya kimyasal olarak moleküler agregasyonu önlemek, (b) sulu bir ortamda hidrolitik ve fotolitik bozunmaya karşı stabilitesini arttırmak, (c) farmasötik veya nutrasötik olarak ilgili konsantrasyonlarda tek tip ve stabil dağılabilirliğe izin vermek ve (d) sonuçta, erken metabolizmadan koruyarak ve emilimini kolaylaştırarak biyoyararlanımını ve terapötik etkinliğini arttırmak.

Kurkumin Suda Çözünür Nasıl Yapılır?

Bilimsel ve endüstriyel topluluklar, doğal kurkuminin doğasında olan sınırlamaların üstesinden gelmek için karmaşık bir teknikler deposu geliştirdiler. Bu yöntemler genel olarak fiziksel, kimyasal ve koloidal kapsülleme yaklaşımlarına ayrılabilir.

Katı Lipid Nanopartiküller (SLN'ler) ve Nanoyapılı Lipid Taşıyıcılar (NLC'ler)

Bunlar, oda ve vücut sıcaklığında katı bir lipit matrisinin, nanoemülsiyonların sıvı yağının yerini aldığı mikron altı kolloidal taşıyıcılardır.

• Mekanizma: Kurkumin erimiş bir lipit içinde çözülür veya dağılır. Bu eriyik daha sonra sıcak sulu bir yüzey aktif madde çözeltisi ile homojenize edilerek bir nanoemülsiyon oluşturulur ve soğuduktan sonra katı parçacıklar halinde katılaşır. SLN'ler mükemmel bir kristal lipid kullanırken, NLC'ler daha yüksek ilaç yükünü barındırabilecek ve atılımı önleyebilecek daha kusurlu bir kristal yapı oluşturmak için katı ve sıvı lipidlerin bir karışımını kullanır.

• Avantajları:

Lipozomlara ve nanoemülsiyonlara kıyasla üstün stabilite sunar, kontrollü salım sağlar ve biyolojik olarak uyumludur.

• Zorluklar:

Lipit kristalizasyonu ve nispeten düşük yükleme kapasitesi nedeniyle depolama sırasında ilacın dışarı atılma potansiyeli.

Kompleksleşme ve Moleküler Katılım

Bu yaklaşım, doğal kurkumin ile hidrofobik bir boşluğa ve hidrofilik bir dış yüzeye sahip olan başka bir molekül arasındaki-doğrudan moleküler seviyedeki etkileşime dayanır.

Siklodekstrin Kompleksasyonu
Siklodekstrinler (CD'ler), hidrofobik bir iç boşluğa ve hidrofilik bir dış yüzeye sahip, kesik koni yapısına sahip siklik oligosakaritlerdir.

• Mekanizma:

Hidrofobik kurkumin molekülü, siklodekstrinin (örneğin, -siklodekstrin, HP- -siklodekstrin) hidrofobik boşluğu içinde kısmen veya tamamen kapsüllenir. Bu katılım kompleksi hidrofobik etkileşimlerle bir arada tutulur. Kurkumin molekülü bir kez dahil edildiğinde sulu ortamdan "maskelenir" ve kompleksin dış kısmı suda-çözünür hale gelir.

• Avantajları:

İyi-yerleşmiş, güvenli ve ölçeklenebilir teknoloji. Hem suda-dağılabilir kurkumini hem de stabiliteyi önemli ölçüde artırabilir.

• Zorluklar:

Yükleme kapasitesi, tipik olarak gözlemlenen 1:1 veya 2:1 (ana bilgisayar: konuk) stokiyometrisi ile sınırlıdır.

Fosfolipid Kompleksasyonu (Fitozomlar®)
Bu, doğal kurkuminin başta fosfatidilkolin olmak üzere fosfolipitlerle komplekslendiği spesifik bir teknolojidir.

• Mekanizma:

İlacın bir fitozom içinde hapsedildiği lipozomlardan farklı olarak, doğal kurkumin molekülü, fosfolipitin kutup başı ile hidrojen-bağlı bir kompleks oluşturur. Ortaya çıkan kompleks lipid-uyumludur ancak suda dağıldığında misel-benzeri dağılabilir yapılar oluşturur.

• Avantajları:

Muhtemelen artan geçirgenlik ve lenfatik emilim için şilomikronlara entegrasyon nedeniyle, ilk-geçiş metabolizmasını bir dereceye kadar atlayarak emilimi önemli ölçüde artırdığı gösterilmiştir.

• Zorluklar:

"Fitozom" terimi patentli bir teknolojidir ve jenerik versiyonların uygun kompleksleşmeyi sağlaması gerekir.

Kimyasal Modifikasyon

Bu strateji, suda-çözünür hale getiren fonksiyonel grupları eklemek için kurkumin molekülünün kendisini doğrudan değiştirmeyi içerir.

Mekanizma:

Bilim adamları çeşitli kurkumin analoglarını ve türevlerini sentezlediler. Yaygın değişiklikler şunları içerir:

• İyonik Türevler:

İyonik grupları bağlayarak tuz oluşturma. Örneğin kurkumin, ester veya amid bağları oluşturmak için amino asitlerle konjuge edilebilir ve bunlar daha sonra suda-çözünür tuzlara (örn. hidroklorürler) dönüştürülebilir.

• Glikosilasyon:

Hidrofilikliği arttırmak için kurkuminin fenolik hidroksil gruplarına şeker moleküllerinin (örneğin glikoz, galaktoz) eklenmesi.

• PEGilasyon:

Polietilen glikol (PEG) zincirlerinin kurkumine kovalent olarak bağlanması.

Avantajları:

Potansiyel olarak yüksek stabiliteye sahip, gerçek anlamda moleküler olarak çözünmüş doğal kurkumin formları oluşturabilir.

Zorluklar:

Bu, düzenleyici soruları gündeme getiren karmaşık bir sentetik süreçtir. Modifikasyon, kurkuminin doğal farmakolojik aktivitesini değiştirebileceği veya hatta ortadan kaldırabileceği için yeni türevin biyolojik aktivitesi kapsamlı bir şekilde doğrulanmalıdır.

Partikül Boyutunun Azaltılması

Bu, kurkumin parçacıklarının yüzey alanı/hacim oranını-hacim oranına yükselten, dolayısıyla çözünme kinetiğini ve görünür çözünürlüğünü artıran daha fiziksel bir yaklaşımdır.

Nanosüspansiyonlar
Bir nanosüspansiyon, yüzey aktif maddeler tarafından stabilize edilen saf ilaç parçacıklarının kolloidal bir dispersiyonudur.

• Mekanizma:

Doğal kurkumin, ıslak öğütme veya yüksek basınçlı homojenizasyon gibi yukarıdan aşağıya yöntemler kullanılarak nano-boyutlu kristallere (tipik olarak 100-800 nm) indirgenir. Eklenen yüzey aktif maddeler (örn. Poloxamer 188, Tween 80) sterik veya elektrostatik stabilizasyon sağlayarak nanopartiküllerin topaklanmasını önler.

• Avantajları:

Yüksek ilaç yüklemesi (çekirdekte %100 saf ilaç), karmaşık matris malzemelerinin kullanımını önler ve artan yüzey alanı daha hızlı çözünme hızına yol açar.

• Zorluklar:

Ostwald olgunlaşması (daha büyük parçacıklar küçüklerin pahasına büyür) ve uygun şekilde stabilize edilmediği takdirde fiziksel dengesizlik potansiyeli.

Çözüm

Suda-çözünür Kurkumin önemli bir üründür. Basit kimyasal türevlendirmeden karmaşık nano-kapsülleme tekniklerine kadar, günümüzde mevcut olan stratejiler hem çeşitli hem de güçlüdür. Her yöntem (siklodekstrinlerle kompleksleştirme, lipozomlarda veya PLGA nanopartiküllerinde kapsülleme, katı dispersiyonlar aracılığıyla dispersiyon veya SEDDS'de emülsifikasyon- olsun, ister berrak bir fonksiyonel içecek, ister yüksek{6}}etkili bir besin takviyesi veya hedefe yönelik bir farmasötik olsun, belirli uygulamalara göre uyarlanmış benzersiz bir dizi avantaj sunar. Herhangi bir gelişmiş dağıtım sisteminin etkinliği temel olarak başlangıç ​​malzemesinin kalitesine ve tutarlılığına bağlıdır. Guanjie Biotech, bu ekosistemde kritik bir rol oynayan toplu bir kurkumin tedarikçisidir. Suda-çözünür kurkumin sağlıyoruz. Bizimle doğal kurkumin hakkında bilgi almaya hoş geldiniz.info@gybiotech.com.

Referanslar:

[1] Anand, P., Kunnumakkara, AB, Newman, RA ve Aggarwal, BB (2007). Kurkuminin Biyoyararlanımı: Sorunlar ve Vaatler. Moleküler Farmasötik, *4*(6), 807–818.

[2] Begum, AN, Jones, MR, Lim, GP, Morihara, T., Kim, P., Heath, DD, Rock, CL, Pruitt, MA, Yang, F., Hudspeth, B., Hu, S., Faull, KF, Teter, B., Cole, GM ve Frautschy, SA (2008). Nöroinflamasyon ve Alzheimer hastalığı modellerinde kurkumin yapısının-işlevi, biyoyararlanımı ve etkinliği. Farmakoloji ve Deneysel Terapötikler Dergisi, *326*(1), 196–208.

[3] Kharat, M., Du, Z., Zhang, G. ve McClements, DJ (2017). Sulu Çözeltilerde ve Emülsiyonlarda Kurkuminin Fiziksel ve Kimyasal Kararlılığı: pH, Sıcaklık ve Moleküler Ortamın Etkisi. Tarım ve Gıda Kimyası Dergisi, *65*(8), 1525–1532.

[4] Liu, W., Zhai, Y., Heng, X., Che, FY, Chen, W., Sun, D. ve Zhai, G. (2016). Kurkuminin oral biyoyararlanımı: sorunlar ve gelişmeler. İlaç Hedefleme Dergisi, *24*(8), 694–702.

[5] Maiti, K., Mukherjee, K., Gantait, A., Saha, BP ve Mukherjee, PK (2007). Kurkumin-fosfolipit kompleksi: Sıçanlarda hazırlama, terapötik değerlendirme ve farmakokinetik çalışma. Uluslararası Eczacılık Dergisi, *330*(1-2), 155–163.

[6] McClements, DJ (2015). Gıda uygulamaları için nano ölçekli besin dağıtım sistemleri: Biyoaktif dağılabilirliğin, stabilitenin ve biyoyararlanımın iyileştirilmesi. Gıda Bilimi Dergisi, *80*(7), N1602–N1611.

[7] Mohanty, C. ve Sahoo, SK (2010). Sulu bir nanopartikülat formülasyonu olarak hazırlanan kurkuminin in vitro stabilitesi ve in vivo farmakokinetiği. Biyomateryaller, *31*(25), 6597–6611.

[8] Pan, K., Zhong, Q. ve Baek, SJ (2013). Kazein nanokapsüllerinde kapsülleme yoluyla kurkuminin gelişmiş dağılabilirliği ve biyoaktivitesi. Tarım ve Gıda Kimyası Dergisi, *61*(25), 6036–6043.

·